合作生產新冠藥，對代工企業名重于利

圖/視覺中國

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文 | 《財經》記者 信娜 實習生 喬佳慧

編輯 | 王小

一日內，又有兩款新冠特效藥附條件批準上市。2023年春節假期剛一結束，國家藥監局發布了這一消息。

兩款國產新冠口服藥從申請受理到獲批僅隔不到半月，中間還跨過了7天春節假期。截至目前，國內市場已有五款新冠口服藥上市，包括兩款進口藥物和三款國產藥。

而作為輝瑞新冠藥在中國的獨家“代工人”，華海藥業（600521.SH)的相關生產還未開始。

2023年1月17日下午，華海藥業董秘處相關人士表示，目前輝瑞新冠藥的本土化生產還沒批下來，公司現階段在協助輝瑞推進相關工作，尚未開始生產。截至1月29日，《財經》了解到，輝瑞新冠藥的本土化生產仍在審批中。

抗疫一線在等著用藥，而“產量和預計供應時間不明確”。

五個月前，華海藥業與輝瑞簽署新冠病毒治療藥物PAXLOVID本地化生產協議。其中，輝瑞提供原料，華海藥業負責制劑生產，并完成組合包裝。

在一位醫藥行業人士看來，與輝瑞這次的合作，可以說是名大于利，賺取加工費對于華海藥業來說也許沒那么重要，更重要的是有助于其與其他國際大公司合作。

華海藥業需要一次正名的機會。自2018年深陷纈沙坦原料藥雜質事件后，其臨海川南生產基地生產的原料藥產品以及使用該原料藥制成的制劑產品，被美國食品和藥品監督管理局（FDA）禁止出口美國三年。直到2021年11月17日，才恢復出口。

華海藥業總裁陳保華曾坦言，為解決纈沙坦雜質事件，公司原料藥板塊一度經歷了至暗時刻。而已解除FDA禁令的2023年，華海藥業能否恢復國際出口業務，將是對其的考驗。

輝瑞新冠藥“代工廠”

新批準上市的兩款新冠藥分別為先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）和氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）。前者由先聲藥業申報，后者由君實生物與旺山旺水共同參與臨床開發及產業化。

這意味著，中國已有五款新冠口服藥批準上市，輝瑞新冠藥也面臨更多競爭。此前，輝瑞在中國選擇了華海藥業，作為特效藥生產代工廠。

1月9日，輝瑞首席執行官艾伯樂公開表示，中國本土化生產預計能于今年上半年形成供應，“即使在未來三四個月內就實現這個目標，我也不會感到意外”。

截至目前，輝瑞新冠藥本土化生產仍未開始。按華海藥業董秘處相關人士的說法，是本土化生產還沒批下來，現階段在推進相關工作。

在俄羅斯工程院外籍院士、昆翎醫藥聯合創始人張丹看來，本土化生產申報至上市的過程，無論藥企還是藥監部門，都不存在太多難點。只是需要花時間走流程。

也就是如果華海藥業的工藝驗證等沒問題，也有空置且符合要求的生產線進行生產，預計三到四個月就可以完成審批流程。

之后，華海藥業的生產線將完成奈瑪特韋制劑的生產，并組合包裝。

一位醫藥領域行業人士告訴《財經》，對于華海藥業來說，生產結構明確的小分子化合物難度并不高，去年8月就已經確定合作，對于技術和生產線來說應該已經準備好了，本土化審批應該會比較順利。

Paxlovid于2022年2月獲國家藥監局附條件批準進口注冊申請時，其上市許可持有人（MAH）為輝瑞公司。中國未允許跨境持證（如國外主體持證、中國主體生產），因而要本地化生產，需要確定在中國的代理主體。

這種情況下，跨國藥企本土化生產一般有兩種模式可供選擇。一是由其在華子公司為代理；二是選擇合作伙伴作為代理。前者為其子公司持證；后者需要企業將相關專利、生產工藝、質量體系等都轉賣給另一家本土企業。

Paxlovid是由利托那韋和奈瑪特韋組成的復合藥。這次合作輝瑞提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業負責奈瑪特韋制劑生產，并完成組合包裝。

這個合作方式很明確，華海藥業相當于為輝瑞新冠藥生產做代工，賺取加工費。“只是加工費的話利潤不會太高。”上述醫藥人士認為，量大，利潤率才能更高，有一個規模效應。

在張丹看來，與其說華海藥業在乎的是利潤，不如說是與輝瑞合作，帶來的品牌認可度，這等于是對其制劑生產能力的認可。過去華海確實出現過一些問題，也在各地被稽查過，通過這次中國的獨家合作，也算是進一步得到國際客戶認可。

奈瑪特韋的生產步驟繁瑣，上游原料也有諸多瓶頸。據外媒報道，生產Paxlovid（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關鍵原料都在不同地區，制造商涉及超10個國家的20多個地點，生產周期最初需要九個月，之后縮短至七個月。

但對于華海藥業來說，上游原料藥直接由輝瑞特供，基本上規避了難點。該藥的另一個組分利托那韋，輝瑞選擇了歌禮制藥，因其擁有中國唯一通過生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片。

張丹認為，輝瑞提供原料，華海藥業生產小分子制劑。最后再把兩個制劑按照固定配比壓在一塊，形成最終的藥物。對于華海藥業來說，沒什么難度。

能有多少訂單？

“新冠藥的市場一定會開始下降。”在一位醫藥產業研究員看來，即使后續有第二三輪感染高峰，用量也不會比這次的更多。

“現在既要解決短期內急需補貨的新冠口服藥，同時也要為后續的第二波、第三波感染高峰做好儲備，有三個月用藥量比較合適。”蚌埠醫學院第一附屬醫院（下稱“蚌埠一附院”）呼吸與危重癥醫學科主任醫師李偉認為。

2023年1月，國家醫療局發布的《新冠治療藥品價格形成指引（試行）》提及了新冠藥所需的參考用量：限門診處方的新冠藥按不低于每年1000萬人份的標準分攤，可在零售藥店和互聯網售藥平臺銷售的新冠藥按不低于每年2000萬人份的標準分攤。

公開信息顯示，Paxlovid的銷售在美國2021年12月獲批后，到2022年一季度，已訂購2000萬個療程，3月，只有420萬或430萬個療程被運往國外。

Paxlovid在2022年2月緊急獲批進入中國市場。先前的醫保談判中，Paxlovid并未中選，且臨時醫保將于2023年3月31日到期，也就是說，從4月開始中國患者只能自費使用Paxlovid。

在有其他同類型新冠藥可替代的情況，輝瑞新冠藥的市場份額會繼續下降。默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir）、真實生物的阿茲夫定、先聲藥業的先諾欣及君實生物的民得維均已上市，分食市場。

在國際市場中，Molnupiravir是Paxlovid的主要競爭對手。其在2022年一季度實現收入32億美元，超過全年預期的一半。此前，默沙東對Molnupiravir年銷售額的全年預期為50億—55億美元。

先聲藥業的先諾欣的藥物機理也與輝瑞的Paxlovid類似，都是針對新冠病毒主蛋白酶的抑制劑加抗病毒藥增效劑的組合。在3CL蛋白酶靶點方面，還有一款同類型的新冠藥等待獲批，來自鹽野義的Ensitrelvir也在上市申請中。

而另一款已獲批的阿茲夫定已進入國家醫保目錄，一瓶35片價格由270元降至175元。按照工信部的信息，截至1月17日，阿茲夫定日產量較元旦前提高148%，為74.4萬瓶。

據《財經》不完全統計，至少有16款小分子新冠藥物仍在緊急研發中。越來越多的新冠口服藥入局，“內卷”不可避免，輝瑞口服藥的價格和用量都會受到沖擊。

上述醫藥產業研究員認為，這種情況與新冠疫苗類似。雖然后續有產品上市的企業自知市場不會太大，但與其他項目相比，新冠藥物研發和審批的確定性都更高，還是愿意留出人力物力搏一搏。

華海藥業能獲得什么？

為什么會選擇華海藥業？

華海藥業成立于1989年，發軔于浙江，其原料藥出口目前已涵蓋 198 個國家。2004年，公司上市后即在美國新澤西設立子公司美國華海，成為國內較早布局制劑出口的企業。

在張丹看來，華海藥業應該有三點契合輝瑞的要求。

第一是合規能力，也就是說輝瑞不希望找到一個企業生產的藥品達不到國際標準。第二是生產能力，第三是成本結構，如果加工費很高，輝瑞也沒必要選擇代工廠。“只有這幾點都契合，再由雙方團隊推動，達成最終合作。”張丹說。

這次合作，對華海藥業也許更為重要。畢竟，四年前，華海藥業曾陷入纈沙坦原料藥雜質事件。2018年7月，因纈沙坦原料藥檢測出N-二甲基亞硝胺（NDMA）雜質，歐盟醫藥管理局（EMA）在歐盟各成員國召回所有含華海纈沙坦原料藥的藥品，后美國、日本及中國等的監管部門相繼啟動召回。

此后，華海藥業暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，并啟動了召回的措施。

2018年10月，FDA對華海藥業川南原料藥生產基地檢查發出進口禁令。這對依仗出口業務的華海藥業來說，可以說是一次打擊。禁令期間，華海藥業的美國業務幾乎停滯。

中國是以纈沙坦為代表的沙坦原料藥最大出口國。以2016年數據為例，中國沙坦類原料藥（含中間體）出口數量為5329噸。其中，天宇股份占比36.44%，華海藥業占比22.41%。

這一原料藥也是華海藥業出口業務支柱之一。華海藥業纈沙坦原料藥2017年銷售金額超3億元，纈沙坦制劑銷售額為2043萬美元，纈沙坦原料藥營收占公司總營收約6%。

收到禁令的生產基地，除了生產纈沙坦原料藥，還包括其他沙坦類和精神類產品，主要出口歐盟、中南美州和印度等國家和地區，年銷售收入約10億元。

截至2022年6月底，華海藥業自主擁有美國ANDA文號（新藥簡略申請）87個，華海藥業總裁陳保華曾坦言，受FDA禁令影響，許多在FDA待批的ANDA文號，包括搶首仿和挑戰專利的產品，一度停止了審批。這種情況直到收到FDA解除禁令的通知后，才有所改善。

自2021年11月以來，華海藥業獲批ANDA文號的速度明顯加快，僅僅2022年1月—9月，華海藥業獲批的ANDA文號達25個，其中包括5個暫時性批準，ANDA品種增量顯著。

2023年1月15日晚間，華海藥業發布業績預告稱，經財務部門初步測算，公司2022年度實現歸母凈利潤預計在11.2億元至12億元之間，與上年同期相比，同比增加約130%到146%。

華海藥業在業績預告中稱，本期業績變化的主要原因有三點，一是隨著全國集采推進和美國FDA禁令的解除，國內市場需求增加及美國市場恢復帶動制劑生產和原料藥生產的上量，在一定程度上攤薄固定成本，另外原料藥及中間體產品銷售穩步增長且售價略有上升等因素影響公司主營業務的利潤大幅增加；二是本期隨著美元匯率大幅上升，公司匯兌收益增加，在一定程度上影響公司利潤增加；三是公司全面提升精益化管理，助力企業降本增效。

華海藥業的戰略是，主要向高難度、高附加值、復雜的特色仿制藥和高端制劑發展。

沒有期待從與輝瑞的合作中獲利，華海藥業在此前公告中表示，因所涉制劑委托生產服務的收入及產生的利潤預計占公司總銷售收入及總利潤比重較小，因此對公司當期經營業績無重大影響。

上述醫藥人士說，纈沙坦雜質事件肯定對公司的國際形象有影響，這次與輝瑞合作新冠藥，至少能在國際形象上有所提升。

責編 | 肖振宇

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